Theo dõi nồng độ Vancomycin trong máu

Vancomycin là một loại thuốc kháng sinh được sử dụng để điều trị các bệnh cảnh nhiễm khuẩn nặng, đe dọa đến tính mạng do vi khuẩn gram dương gây ra. Khoảng tham chiếu hiệu quả của nồng độ Vancomycin trong máu ở mức đáy là 5-15 mcg / mL và ở mức đỉnh là 20-40 mcg / mL. Nếu nồng độ Vancomycin trong máu nằm ngoài khoảng giá trị này thì có khả năng không đạt hiệu quả diệt khuẩn hay có nguy cơ độc tính trên thận. Chính vì vậy, xét nghiệm theo dõi nồng độ Vancomycin trong máu là cần thiết để duy trình ngưỡng thuốc thích hợp, vừa hiệu quả và vừa an toàn cho người bệnh.

1. Vai trò của hoạt động giám sát nồng độ thuốc trong máu của Vancomycin

Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) là thực hành lâm sàng định lượng nồng độ thuốc trong máu theo khoảng thời gian xác định, nhằm tối ưu hóa chế độ liều dùng của thuốc. TDM được khuyến cáo với các thuốc có khoảng điều trị hẹp, thuốc có dược động học thay đổi, các thuốc khó đạt nồng độ mục tiêu, thuốc có mối tương quan giữa nồng độ – hiệu quả – tác dụng phụ. Mục tiêu của TDM là cá thể hóa chế độ liều nhằm tối đa hóa hiệu quả điều trị và giảm tác dụng không mong muốn của thuốc.

Vancomycin là một kháng sinh có khoảng điều trị hẹp, và khoảng điều trị này đang càng thu hẹp lại trong hai thập kỷ gần đây do mức độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh này thay đổi theo thời gian, điểm gãy nhạy cảm MIC của vancomycin với tụ cầu vàng cũng được điều chỉnh từ ≤ 4 mg/L xuống ≤ 2 mg/L. Khi mới được sử dụng vào những năm 1980, mục tiêu nồng độ đáy vancomycin được xác định là 5 – 10 mg/L, nhưng mục tiêu này đã tăng lên 15 – 20 mg/L tại khuyến cáo IDSA-ASHP-SIDP năm 2009, nhằm đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn trong điều trị nhiễm khuẩn phức tạp do MRSA hoặc điều trị các chủng MRSA có MIC = 1 mg/L [5]. Mặt khác, khi nồng độ đáy tăng, đặc biệt khi > 15 mg/L, nguy cơ gặp độc tính trên thận cũng tăng lên 2,5 lần ở các bệnh nhân nhi, thậm chí 3,6 lần với bệnh nhi đang được điều trị tích cực. Vì vậy, việc giám sát nồng thuốc trong máu là cần thiết, giúp hạn chế nguy cơ độc tính, đặc biệt là biến cố trên thận liên quan đến vancomycin. Với một số nhóm bệnh nhân đặc biệt, dược động học vancomycin có sự biến thiên rất lớn (bệnh nhân nhi, bệnh nhân hồi sức tích cực, bệnh nhân bỏng, …), việc giám sát nồng độ vancomycin trong máu đóng vai trò quan trọng trong việc cá thể hóa điều trị.

2. Các phương pháp giám sát nồng độ vamcomycin trong máu

Vancomycin là một kháng sinh nhóm glycopeptid, có vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn nghiêm trọng do vi khuẩn Gram dương kháng thuốc. Là một kháng sinh có khoảng điều trị hẹp, các thông số dược động học biến thiên nhiều giữa các nhóm bệnh nhân khác nhau, kháng sinh này được khuyến cáo giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) nhằm cá thể hóa liều dùng cho từng bệnh nhân, đảm bảo hiệu quả điều trị cũng như an toàn cho người bệnh. Các hướng dẫn thực hành TDM vancomycin có nhiều thay đổi theo thời gian và các phương pháp TDM được khuyến cáo như sau:

2.1 TDM vancomycin theo nồng độ đáy (Ctrough)

Các thông số dược động học, dược lực học (PK/PD) khác nhau đã được đề xuất làm thông số giám sát điều trị vancomycin, bao gồm T > MIC (thời gian nồng độ thuốc lớn hơn giá trị MIC), AUC/MIC (tỷ lệ diện tích dưới đường cong với nồng độ ức chế tối thiểu), hay Cmax/MIC (tỷ lệ nồng độ đỉnh với nồng độ ức chế tối thiểu). Dựa vào các mô hình nghiên cứu trên động vật, AUC/MIC được xác định là thông số phản ánh tốt nhất hiệu quả diệt khuẩn của vancomycin với tụ cầu vàng, bao gồm cả MSSA, MRSA, và các chủng tụ cầu vàng đề kháng trung gian (VISA).

Moise-Broder và các cộng sự đã đề xuất mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 để đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn của vancomycin [15]. Tuy nhiên, việc định lượng nhiều nồng độ vancomycin để tính toán AUC rất khó thực hiện trong thực tế lâm sàng, nên nồng độ đáy (Ctrough) đã được lựa chọn làm giá trị đại diện cho AUC và được khuyến cáo tại hướng dẫn về giám sát điều trị vancomycin của IDSA-ASHP-SIDP năm 2009. Những năm sau đó, nhiều cơ sở thực hành cũng đưa ra hướng dẫn giám sát nồng độ thuốc trong máu với vancomycin dựa trên đồng thuận năm 2009 này [26].

2.2 Khuyến cáo về định lượng nồng độ đáy vancomycin

Mẫu định lượng Ctrough được khuyến nghị lấy ngay trước khi truyền liều tiếp theo ở trạng thái cân bằng (có thể ngay trước liều thứ 4). Nồng độ này được khuyến cáo cần đạt ≥ 10 mg/L để hạn chế phát sinh vi khuẩn đề kháng kháng sinh. Với các nhiễm khuẩn phức tạp (nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm tủy xương, viêm màng não, viêm phổi mắc phải tại bệnh viện), mục tiêu nồng độ Ctrough 15 – 20 mg/L được khuyến cáo nhằm tăng khả năng thâm nhập vào tổ chức và tối ưu hóa hiệu quả điều trị, đây cũng là đích được đề xuất trong nhiều hướng dẫn trên thế giới trước năm 2020. Tuy nhiên các khuyến cáo này chủ yếu dựa vào dữ liệu nghiên cứu từ người lớn. Ở trẻ em, khoảng nồng độ đáy 10-20 mg/L rất khó đạt được, cho dù mức liều 60 mg/kg/ngày đã được sử dụng. Nghiên cứu của Eiland trên các bệnh nhân nhi với mức liều trung bình 59mg/kg/ngày ghi nhận chỉ có 49% bệnh nhân đạt nồng độ Ctrough trong khoảng 10 – 20 mg/L. Theo Glover và cộng sự, để đạt nồng độ đáy trung bình 7,8 mg/L, các bệnh nhân nhi điều trị tích cực cần mức liều trung bình 60,6 mg/kg/ngày. Trong khi đó, một số nghiên cứu dược động học vancomycin trên trẻ em cho thấy chỉ với nồng độ đáy 7-10 mg/L cũng có thể giúp đạt được mục tiêu AUC trên phần lớn bệnh nhân.

2.3 Bất cập trong việc giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy vancomycin

Sau khi đồng thuận IDSA-ASHP-SIDP năm 2009 được công bố, việc giám sát nồng độ vancomycin bằng Ctrough trở nên phổ biến tại các bệnh viện. Tuy nhiên, mức độ tương quan giữa Ctrough và AUC rất khác nhau ghi nhận ở các nghiên cứu gần đây. Ctrough dường như không thực sự là giá trị đại diện tốt cho AUC. Nghiên cứu của Neely năm 2014 ghi nhận mối tương quan không chặt chẽ giữa nồng độ đáy và AUC (R2 = 0,409) [17]. Năm 2018, tác giả Neely cùng cộng sự lại tiếp tục công bố nghiên cứu về mối tương quan giữa Ctrough và AUC (ước đoán theo Bayesian), cho thấy trong khi chỉ có 19% số bệnh nhân nghiên cứu đạt mục tiêu Ctrough (10-20 mg/L), có tới 70% số bệnh nhân đó đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 400.

Một số tác giả khác cũng công bố kết quả về khả năng dự đoán AUC của Ctrough trên bệnh nhân người lớn, với hệ số xác định R2 dao động từ 51% theo Kamel đến 73,1% theo Clack. Các nghiên cứu tương tự trên trẻ em cũng cho các kết quả rất khác nhau. Trong khi Ploessl (2015) và Regen (2019) báo cáo mối tương quan không rõ ràng giữa Ctrough với AUC (R2 tương ứng 0,082 và 0,32) thì hai nghiên cứu của Suchartlikitwong (2019) và Alsultan (2020) ghi nhận sự tương quan chặt chẽ giữa hai thông số này trên quần thể bệnh nhi được nghiên cứu (R2 tương ứng 0,94 và 0,82). Tuy nhiên, phương pháp xác định AUC trong các nghiên cứu là khác nhau, cũng có thể là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến kết quả về mối tương quan giữa hai thông số này.

Ngoài ra, việc sử dụng Ctrough làm thông số giám sát điều trị vancomycin có thể làm gia tăng độc tính thận. Nghiên cứu của Finch và cộng sự ghi nhận tổng liều vancomycin và nồng độ Ctrough cao hơn ở nhóm bệnh nhân dùng Ctrough để giám sát điều trị so với nhóm bệnh nhân được giám sát bằng AUC. Tỷ lệ gặp độc tính thận ở nhóm bệnh nhân giám sát điều trị vancomycin theo AUC cũng thấp hơn đáng kể so với nhóm được giám sát bằng Ctrough. Hơn nữa, nồng độ đáy > 15mg/L có liên quan đến tăng nguy cơ độc tính thận hơn 3,5 lần ở người lớn (OR = 3,643; 95%CI [1,749 – 7,587]) và hơn 2,5 lần ở trẻ em (OR = 2,51; 95%CI [1,62 – 3,89]).

Do Ctrough không thực sự là đại diện tốt cho AUC và việc giám sát điều trị theo Ctrough có thể làm tăng nguy cơ gặp độc tính thận cho bệnh nhân dùng vancomycin, thông số này không còn được khuyến cáo dùng làm thông số giám sát nồng độ vancomycin với các trường hợp nhiễm khuẩn nghiêm trọng do MRSA tại hướng dẫn cập nhật năm 2020 của IDSA-ASHP-PIDS-SIDP. Với các nhiễm khuẩn không nghiêm trọng hoặc nhiễm khuẩn khác, chưa đủ bằng chứng để kết luận nên giám sát điều trị vancomycin theo Ctrough hay AUC. Tuy nhiên, theo hướng dẫn của hội Dược lý Trung Quốc đăng tải trên tạp chí Clinical Infectious Diseases năm 2020 [13], Ctrough vẫn được khuyến cáo với mức độ mạnh tương đương AUC tại các cơ sở chưa có điều kiện triển khai TDM vancomycin theo AUC. Mục tiêu Ctrough tại hướng dẫn này là 10 – 15 mg/L ở người lớn, hoặc lên tới 20 mg/L ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng; mục tiêu Ctrough ở bệnh nhân nhi và sơ sinh được khuyến cáo 5 – 15 mg/L. Việc chỉnh liều dựa vào tỷ lệ giữa đích Ctrough với Ctrough đo được.

2.4 TDM vancomycin theo AUC

Cho tới nay, AUC/MIC vẫn là thông số phản ảnh tốt nhất hiệu quả diệt khuẩn của vancomycin. Do MIC là một thành phần để xác định thông số mục tiêu điều trị AUC/MIC, mức độ nhạy cảm của vi khuẩn tại địa phương là một yếu tố quan trọng. Mặc dù hiện tượng tăng MIC của vancomycin đối với tụ cầu vàng đã được báo cáo, các nghiên cứu quy mô lớn và tổng quan hệ thống nghiên cứu trong 20 năm trở lại đây đã xác nhận giá trị MIC vancomycin không vượt quá 1 với hơn 90% số chủng MRSA phân lập được. Mặt khác, sự dao động về kết quả giữa các phương pháp xác định MIC ở các cơ sở khác nhau cũng là một khó khăn trong việc phiên giải kết quả giám sát nồng độ vancomycin với mục tiêu AUC/MIC. Giá trị MIC đề cập trong các hướng dẫn được xác định bằng phương pháp canh thang vi pha loãng (BMD).

Tuy nhiên, các phương pháp xác định MIC dùng hệ thống tự động lại đang được sử dụng rộng rãi tại các cơ sở thực hành, có thể có sai lệch so với phương pháp BMD từ 3% – 60% theo các nghiên cứu khác nhau. Phương pháp Etest có xu hướng cho kết quả MIC của vancomycin với MRSA cao hơn 1,5 – 2 lần so với phương pháp BMD. Ngoài ra, đa số các trường hợp sử dụng vancomycin như một phác đồ kháng sinh theo kinh nghiệm, khi chưa có kết quả vi sinh, đây cũng là một khó khăn cho việc xác định mục tiêu AUC/MIC ngay khi bắt đầu điều trị. Vì vậy, hướng dẫn cập nhật năm 2020 của các hiệp hội IDSA-ASHP-PIDS-SIDP đã khuyến cáo mục tiêu giám sát điều trị vancomycin là AUC/MICBMD đạt 400 – 600 (với giả thuyết MICBMD = 1). Khi xác định được MICBMD < 1 mg/L, không khuyến cáo giảm liều để đạt đích AUC/MIC).